肿瘤免疫治疗未来10大挑战 肿瘤扩散了一点点还能治愈吗

来源：每日经济新闻

记者陈星金喆实习生林姿辰经编辑梁枭

超适应证用药是肿瘤治疗中的“无奈之举”，还是“阴暗角落”？

近日，针对目前癌症治疗乱收费现象，北京大学第三医院(以下简称北医三院)肿瘤内科医生张发文，揭露其中存在的诸多问题，阐述目前肿瘤治疗的乱象，提出可能的解决方法，尽快建立医疗红线，将肿瘤治疗中的不良医疗行为

张在文章中，针对部分医生滥用PD-1抑制剂，在胃癌术后、胰腺癌术后、大肠癌术后、胆管癌术后明确不需要进行PD-1抑制剂治疗的患者，错误地告知患者( PD-1抑制剂)可明显提高疗效4月19日晚，国家卫健委回应称，将立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实，绝不姑息。

《每日经济新闻》记者在采访过程中发现，超适应证使用抗肿瘤药物在肿瘤治疗中由来已久。 某三甲医院肿瘤医生对记者表示，超适应证用药有时是“无奈之举”。

从市场层面来看，随着抗癌创新药物的大量上市，制药企业的商业化竞争也进入白热化，难免会促进适应症横向用药，在这个灰色空间里边界并不清晰。

官方回应：绝不姑息

“大多数情况下，肿瘤的治疗不会浪费金钱，应该比现在疗效更好，费用也更少。 ”4月18日，北京大学第三医院医生张在知情的情况下的发言引爆了舆论。

在那篇被删除的文章中，肿瘤内科医生张煜“吐露”了当前肿瘤治疗中的许多乱象。 他认为，盲目更改标准治疗方案是肿瘤治疗中危害最大的行为。 许多抗肿瘤药物本身非常好，但被一些医生和三甲医院的医生滥用。

在文章中，张煜列举了大量临床实例揭露了“无良医生”的惯用做法，各令网友瞠目结舌。 例如，在胃癌和大肠癌患者进行术后辅助化疗时，有医生用洛铂替代标准奥沙利铂，保留期和淘汰的脱氧鸟苷替代标准5-Fu类药物，面对患者复发转移率不同程度升高的大肠癌根治术后期患者时无明显证据支持化疗的基础上加用贝伐单抗/塞来昔单抗，再加用未经批准用于大肠癌治疗的厄洛替尼或厄洛替尼，会轻度增加复发转移率，增加病死率，且明显不需要化疗的患者，故意但那样只会对患者造成伤害，也有可能增加复发转移风险。

对于张临列举的多种药物，记者注意到，近年来大火的PD-1抑制剂赫然就在其中。 张在文章中表示，对于胃癌术后、胰腺癌术后、大肠癌术后、胆管癌术后明确不需要进行PD-1抑制剂治疗的患者，有医生无意中告知患者可以明显增加疗效，并诱导这些患者进行PD-1抑制剂治疗

事实上，2019年并非所有患者都适用免疫治疗，部分EGFR突变的患者使用PD-1治疗不仅不能控制病情，反而出现了加速恶化、快速死亡的情况。

张在文中阐述了目前肿瘤治疗的困惑，提出了可能的解决方法，并要求国家尽快建立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为。

文章引起巨大讨论后，张煜更新了知乎发文。 他在更新后的文章中说：“许多肿瘤有标准的早期一线治疗和二线治疗方案，通过临床探索和反复研究证实是有效的。 医生无权擅自为肿瘤患者制定独特的初始一线治疗方案，但在标准方案反复失败后，可以详细描述了解患者病情后，再制定独特的新方案……但对于刚刚确诊患者的一线治疗，必须遵守指南规范医生必须开始临床试验，得到伦理委员会的批准，而且免费给患者使用，这是标准程序，非常严格。”

4月19日晚，国家卫健委对此表示，关注网络信息“北医三院肿瘤内科医生反映肿瘤治疗幕后黑手”，立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实，绝不姑息。

国家卫生健康委员会还表示，下一步将继续推进肿瘤诊疗管理工作，进一步完善管理制度规范体系，加大监督指导力度，确保相关要求得到满足，着力提高肿瘤诊疗规范化水平，维护人民群众健康权益。

抗癌药物“超纲使用”常见临床

按学术定义，“超适应证药”是指医生用药超出药品说明书的适应证范围。 但临床上，“超适应证用药”屡见不鲜。

广东省人民医院副院长吴一龙表示，新药上市需要国家药品监督管理局根据临床试验结果批准，每种药都有各自批准的适应证，国家规定必须根据适应证用药，但临床上普遍存在超适应证使用

四川省某肿瘤医院临床医生汪林(化名)也在接受《每日经济新闻》记者采访时表示，很多时候，肿瘤用药其实是一种“冒险”。 “‘冒险’的不仅有患者，还有医生。 虽然现有的治疗规范是针对已明确的肿瘤病症和治疗，但对于许多情况未知或复杂的癌症治疗，既定的治疗规范未必值得借鉴。 因此，摆在医生和患者面前的只有“试试看”这条路。 ”

张质疑的重点之一是其中认为不合适的治疗方案——采用卡培他滨、奥沙利铂、培哚普利、氨溴索及他莫昔芬等药物治疗胃癌患者。 张认为上述培美托酶、氨溴索、乳腺癌药他莫昔芬等均为适应证药物，不宜用于胃癌病例的治疗。 但患者家属微博中提及的3万元一次的NKT免疫治疗，除临床试验外，未批准进入临床使用。

对此，汪林表示，不同病例也曾接受过过度适应证用药。 “这其实与上述理由相似。 因为许多肿瘤患者的情况与用药规范上的情况并不完全一致，在实践中往往会遇到规范上未提及的情况。 在这种情况下，医生只能查阅相关文献，根据症状看用过什么药。 这些药物的使用可能基于文献范例，也可能基于同行的交流，也可能基于医生的诊疗经验，但药物规范和药物说明书上并没有写。 ”

“但这并不意味着这样用药是医生为了牟利，明知无效而故意做的。 画等号的这种行为个人不能接受。 ”汪林强调。 他还说，他曾建议使用临床试验阶段尚未上市的药物来治疗某个事先被判定为非常差的肿瘤患者，但被该患者的家属投诉到医院。 “遇到这种情况，其实医生也很无奈”。

事实上，肿瘤的疾病特点决定了许多肿瘤治疗不标准化的方案，医生个性化精准治疗常见于肿瘤治疗。 因此，肿瘤药物超适应证使用现象也非常普遍。 在世界范围内，美国、德国、意大利等国家都允许超适应证用药。

在我国，国家卫生健康委员会领导原国家卫生计生委合理用药专家委员会制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》 (以下简称《原则》 )，为医生面临特殊情况时合理用药奠定了基础。 作为“特殊情况下合理用药”组成部分的《原则》，在没有更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应制定相应的管理制度、技术规范，严格控制药品说明书中虽不明确但有循证医学证据的药品用法

也就是说，在国外已经批准的适应症，但在国内还没有批准的情况下，在特殊情况下可以给患者用药。

吴一龙也表达过同样的看法。 他说，临床上普遍存在超适应证使用的情况。 因此，针对这一问题，我国将超适应证重新定义为特殊情况下的使用。 这意味着某些药物在国际上有临床试验结果，国际上药品监督管理部门也认可其适应症，而我国针对各种情况推出药物，但在某些适应症尚未得到批准的特殊情况下可以使用。

但吴一龙强调，如果一种药物无论是国外还是国内都没有发现适应症，即使患者要求，临床医生也不得使用。 原因是没有循证医学证据，这是非常重要的临床决策依据。

汪林告诉记者，超适应证用药应从患者利益出发，严格遵循国家权威机构发布的指南、共识、循证医学结果，存在严格的备案审查流程，确保患者用药安全，且患者知情同意“但这一点很大程度上取决于医生的专业素养和个人品德，没有透明规范的统一标准来衡量医生的超适应证药物是否合理。 ”

“超适应证用药就像‘剑走偏锋’，可能会带来意外的快乐，但由于缺乏充分的个案经验和临床依据，最终也可能带来心理、生理和经济上的多重打击。 ”汪林说。

抗癌药物市场之争

事实上，政策对超适应证的用药规范一直在路上。

2020年8月，国家药监局药品评审中心发布了生物类似物适应证外推的技术指导原则。 该原则明确，生物类似物不能自动外推参照物的所有适应证，外推需要所有证据科学证明。 该规定被业界认为给生物类似药开发企业泼了“冷水”。

一位业内人士表示，生物类似物获批适应症后，在临床上“外推”适应症，也就是将原研药物的所有适应症都应用于自己，是一项非常普通的操作，有助于相关产品的快速市场拓展。 以CDE发布上述指导方针为契机，国产生物类似物的临床使用管理将越来越规范，这也将挑战这些产品的市场拓展。

抗肿瘤药物也面临着同样的命运。 有临床专家认为，抗肿瘤药物其实还存在未知的不确定性。 因此，适应证外推必须有充分的证据支持、规范监测，减少生物类似物临床应用中的潜在风险。

然而，在适应证数量严重决定药品市场规模的背景下，超适应证用药已成为一种屡见不鲜的现象。 以PD-1为例，在PD-1竞争日益激烈的今天，攻克适应证成为各制药企业抢占市场份额的重要手段，也时常出现通过营销扩大适应证使用范围的现象。

2018年，信达生物旗下的PD-1抑制剂信迪利单抗注射液(达伯舒)上市时，曾因宣传批准的适应症以外的癌症种类而遭到谴责。

届时达伯舒上市时的批准适应证至少用于治疗经二线化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，属小癌种。 但当时有媒体在宣传达伯什时表示：“不仅是淋巴瘤，肺癌、肝癌、胃癌等多种癌症都在信迪利单抗的临床范围之内。 也可观察西替利嗪抗在肺癌一线治疗中Ib期的临床资料。 西替利嗪抗培美曲塞/顺铂对非鳞状非小细胞肺癌的客观缓解率为68.4%； 对鳞状非小细胞肺癌，辛伐他汀/铂类客观缓解率达64.7%，疾病控制率达100%。 ”这种超适应证的宣传曾经引起达伯舒很多疑问。

同样的情况也出现在君实生物旗下的PD-1单抗药物特雷普利单抗注射液(拓益)中。 上市时，拓益仅获批准一个适应证，用于全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。 今年以前，这也是拓益被批准的唯一适应证。 在我国黑色素瘤的患病数量正在迅速增加，但总体上还是一个小的癌种。

弗罗斯特沙利文分析，2019年中国黑色素瘤新发病例7563人，发病率较低。 2019年新发黑色素瘤患者中，既往标准治疗失败后局部进展或转移性黑色素瘤患者2400人，对应的市场规模较小。 目前，拓益的国内零售价格为/240 mg/7200元，考虑援助方案首年费用为10.08万元。 按10.08万元/年的费用计算，2019年新市场约为2.4亿元。 财报数据显示，2019年君实生物PD-1产品销售额7.74亿元，2020年全年超过10亿元。 由此看来，其他病种的患者可能在使用拓益。

有业内人士表示，在合理用药管理不严的情况下，部分药品超适应证用药收入可达总收入的40%。

目前，PD-1的竞争势头越来越激烈。 据西南证券研报报道，预计未来2~3年，全球上市的PD-1产品可能会超过20个。 中国是PD-1研发最热的地区，在全球154个研究PD-1中，有85个由中国企业进行研发或联合开发，占55%。

在这种情况下，PD-1的市场空间多次缩小，价格一降再降。 批准的适应证最多、生产能力最大、商业化能力最强的人，具有显著的先发优势。 一位接近国内PD-1厂商的人士对《每日经济新闻》记者表示，临床医生在开具药物时遵循用药规范的同时，也有一定的主观性。 其他国产PD-1制造商表示，对于超适应症的用药不予置评。